Επίδραση της χρόνιας ντοπαμινεργικής εκφύλισης στη φωσφορυλίωση των υποδοχέων γλουταμινικού οξέος : Μελέτη σε γενετικό μοντέλο παρκινσονισμού

• Κύριος συγγραφέας: Κουτσοκέρα, Μαρία
• Άλλοι συγγραφείς: Μητσάκου, Αδαμαντία
• Μορφή: Thesis
• Γλώσσα: Greek
• Έκδοση: 2013
• Θέματα: Νόσος Parkinson; Υποδοχείς γλουταμινικού; Φωσφορυλίωση; Parkinson disease; Glutamate receptors; Phosphorylation; CaMKII; 616.833 07

Ο μυς weaver αποτελεί ένα γενετικό ζωϊκό μοντέλο της νόσου Parkinson που χαρακτηρίζεται από προοδευτική εκφύλιση των κυττάρων της μελαινοραβδωτής ντοπαμινεργικής οδού. Η μεταβολή της γλουταμινεργικής διαβίβασης στο κύκλωμα των βασικών γαγγλίων ως απόκριση στη ντοπαμινεργική εκφύλιση έχει προταθεί ότι εμπλέκεται στην παθοφυσιολογία της νόσου Parkinson. Οι ιδιότητες των υποδοχέων του γλουταμινικού εξαρτώνται από τη σύνθεση των υπομονάδων τους και τη φωσφορυλίωσή αυτών, καθώς και από τη σύνθεση του πρωτεϊνικού συμπλόκου που σχηματίζεται ενδοκυττάρια μετά την ενεργοποίηση των υποδοχέων, μέρος του οποίου είναι η ασβεστιοεξαρτώμενη κινάση της καλμοδουλίνης ΙΙ (CaMKII), ένα μόριο σημαντικό στη συναπτική πλαστικότητα. Στην παρούσα διατριβή μελετήσαμε, με την μέθοδο της ανοσοαποτύπωσης, σε ολικό ομογενοποίημα ραβδωτού μυών weaver και φυσιολογικών, τις αλλαγές που παρατηρούνται στην πρωτεϊνική έκφραση και φωσφορυλίωση των υπομονάδων των υποδοχέων του γλουταμινικού και της αCaMKII στις ηλικίες των 3 και 6 μηνών. Στην ηλικία των 3 μηνών αναδείχθηκε στατιστικά σημαντική αύξηση στους μύες weaver σε σχέση με τους φυσιολογικούς των πρωτεϊνικών επιπέδων των υπομονάδων GluN2A και GluN2B του υποδοχέα NMDA κατά 74% και 92% και της υπομονάδας GluA1 του υποδοχέα AMPA κατά 108%. Στην ηλικία των 6 μηνών, δεν ανευρέθησαν αλλαγές στο ραβδωτό των μυών weaver στα επίπεδα έκφρασης των GluN2A και GluA1, ενώ παρατηρήθηκε στατιστικά σημαντική αύξηση της GluN2B κατά 21%. Επιπλέον, στην ηλικία των 3 μηνών αναδείχθηκε στατιστικά σημαντική αύξηση των επιπέδων φωσφορυλίωσης της GluN2B στη σερίνη 1303 κατά 40% και της GluA1 στις σερίνες 831 και 845 κατά 40% και 38%, αντίστοιχα, στους μύες weaver σε σχέση με τους φυσιολογικούς, ενώ στην ηλικία των 6 μηνών αύξηση της φωσφορυλιωμένης GluN2B κατά 22%. Επιπρόσθετα, τα αποτελέσματά μας ανέδειξαν στο ραβδωτό των μυών weaver στατιστικά σημαντική αύξηση της φωσφoρυλίωσης της αCaMKII στη θρεονίνη 286 κατά 176%, ενώ τα επίπεδα της ολικής CaMKII δεν παρουσίασαν στατιστικά σημαντική διαφορά είτε στους 3 είτε στους 6 μήνες. Τα αποτελέσματα μας υποδεικνύουν ότι διακριτοί βαθμοί εκφύλισης των ντοπαμινεργικών νευρώνων επηρεάζουν με διαφορετικό τρόπο την έκφραση και φωσφορυλίωση των υποδοχέων γλουταμινικού και της αCaMKII στο ραβδωτό. Τα ευρήματα σε αυτό το γενετικό παρκινσονικό μοντέλο προτείνουν ότι η γλουταμινεργική διαβίβαση στο ραβδωτό παίζει πιθανά σημαντικό ρόλο στη συναπτική πλαστικότητα και στην κινητική συμπεριφορά, που έπονται της σταδιακής και χρόνιας έλλειψης ντοπαμίνης στη νόσο Parkinson, με βιοχημικά επακόλουθα πέρα από αυτά που παρατηρούνται στα οξέα τοξικά μοντέλα.