| Περίληψη: | Το μονοπάτι του Transforming- Growth Factor beta είναι ένα από τα πιο πολύπλοκα και πιο καλά μελετημένα σε μια σειρά παθήσεων και έχει βρεθεί να δρα άλλοτε ως ογκοκατασταλτικό και άλλοτε ως προαγωγό της κακοήθους εξαλλαγής. Πρόσφατα έγινε η ανακάλυψη των υποστρωμάτων του, της οικογένειας των Smad πρωτεϊνών, που μεταφέρουν το σήμα στον πυρήνα του κυττάρου, με τη συμμετοχή πολλαπλών παραγόντων, συν –ενεργοποιητών ή συν – καταστολέων. Η Ski πρωτεΐνη έχει ταυτοποιηθεί τελευταία ως ένας σημαντικός συν-καταστολέας του εν λόγω μονοπατιού. Επιπλέον, ο καρκίνος του μαστού είναι ένας από τους πιο συχνούς καρκίνους στις γυναίκες και η ανακάλυψη καινούριων μορίων στόχων μοριακής θεραπείας αποτελεί μια μεγάλη πρόκληση, ιδίως σε ασθενείς με νόσο αρχικού σταδίου.
Σκοπός της παρούσας διδακτορικής διατριβής ήταν η μελέτη της έκφρασης του υποδοχέα του TGF-β, των πρωτεϊνών Smad2/3, Smad4 και Ski σε καρκινώματα μαστού σταδίου Τ1 και Τ2 με απουσία λεμφαδενικών μεταστάσεων, και η συσχέτιση της έκφρασης τους με ποικίλες κλινικοεργαστηριακές παραμέτρους, κυριότερες των οποίων ήταν ο βαθμός κακοηθείας των όγκων, η έκφραση ορμονικών υποδοχέων, η εμφάνιση απομακρυσμένων μεταστάσεων καθώς και ο θάνατος των ασθενών.
Υλικά και μέθοδος: Σε 146 δείγματα από πορογενή καρκινώματα μαστού (εκ των οποίων 21 in situ και 125 διηθητικά) μελετήθηκε με τη μέθοδο της ανοσοϊστοχημείας (έμμεση μέθοδος βιοτίνης- στρεπταβιδίνης) η έκφραση των προαναφερθέντων μορίων. Η εκτίμηση της ανοσοθετικότητας ήταν τόσο ποιοτική (θετικη – αρνητική), όσο και ποσοτική (αρνητική, μέτρια, έντονη) ανάλογα με το ποσοστό των θετικών νεοπλασματικών κυττάρων και την ένταση της χρώσης. Η στατιστική ανάλυση των αποτελεσμάτων έγινε με το στατιστικό πρόγραμμα SPSS 13 for windows.
Αποτελέματα: Η έκφραση του υποδοχέα του TGF-β είχε στατιστικώς σημαντική, αντίστροφη συσχέτιση με το βαθμό κακοηθείας των όγκων, καθώς και με την εμφάνιση αιματογενών μεταστάσεων και θανάτου των ασθενών. Η έκφραση της Smad2/3 πρωτεΐνης αποδείχτηκε ανεξάρτητος προγνωστικός παράγοντας στα Grade I διηθητικά καρκινώματα και η Smad4 βρέθηκε να αποτελεί ισχυρό προγνωστικό παράγοντα στους ER (Estrogen Receptor) θετικούς όγκους. Η έκφραση της Smad2/3 και της Smad4 συσχετίστηκαν σημαντικά τόσο μεταξύ τους όσο και με την έκαραση του TGF-β υποδοχέα. Η έκφραση της πρωτεΐνης Ski συσχετίστηκε με το βαθμό κακοηθείας των όγκων, την παρουσία αιματογενών μεταστάσεων και αποδείχτηκε ανεξάρτητος προγνωστικός παράγοντας για την επιβίωση των ασθενών. Επίσης σημαντική ήταν η παρατήρηση της ενδοκυττάριας μετακίνησης της Ski από τον πυρήνα προς το κυτταρόπλασμα του κυττάρου, αυξανομένου του βαθμού κακοηθείας των όγκων και η στατιστικώς σημαντική συσχέτιση της παρουσίας κυτταροπλασματικής Ski ανοσοχρώσης και απώλειας έκφρασης της πρωτεΐνης Smad2/3.
Συμπεράσματα: Οι Smad πρωτεΐνες αποδεικνύεται για άλλη μια φορά να αποτελούν τα ενδοκυττάρια υποστρώματα του TGF-β και φαίνεται να διαδραματίζουν ρόλο ογκοκατασταλτικών πρωτεϊνών στην εξέλιξη της νεοπλασίας του μαζικού αδένα, ενώ η Ski πρωτεϊνη δρα ως ένα ισχυρό ογκογονίδιο καταστέλλοντας τη δράση του TGF-beta μονοπατιού. Όλες οι μελετηθείσες πρωτεΐνες αποτελούν δυνητικά ενδιαφέροντες στόχους μελλοντικής μοριακής θεραπείας.
|
|---|
