Μελέτη της έκφρασης και του ρόλου της σεργλυκίνης στις κακοήθειες

• Κύριος συγγραφέας: Κορπετίνου, Αγγελική
• Άλλοι συγγραφείς: Θεοχάρης, Αχιλλέας
• Μορφή: Thesis
• Γλώσσα: Greek
• Έκδοση: 2014
• Θέματα: Σεργλυκίνη; Πρωτεογλυκάνη; Καρκίνος του μαστού; Εξωκυττάριος χώρος; Μετανάστευση; Διήθηση; Πρωτεολυτικό δυναμικό; Σύστημα του συμπληρώματος; Serglycin; Proteoglycan; Breast cancer; Extracellular matrix; Migration; Invasion; Proteolytic potential; Complement system; 571.978

Η σεργλυκίνη (SG) είναι η κύρια πρωτεογλυκάνη που εκφράζεται από τα αιμοποιητικά κύτταρα και συμμετέχει στη ρύθμιση διαφόρων παραγόντων που εμπλέκονται στις αντιδράσεις φλεγμονής. Επιπλέον, φαίνεται ότι διαδραματίζει σημαντικό ρόλο στη βιολογία του πολλαπλού μυελώματος αφού αναστέλλει τη δραστικότητα της κλασικής οδού και της λεκτινικής οδού του συμπληρώματος και προάγει την προσκόλληση των μυελωματικών κυττάρων στο κολλαγόνο τύπου Ι. Παράλληλα, η αυξημένη έκφρασή της σχετίζεται με τον επιθετικό φαινότυπο των κυττάρων καρκίνου του ρινοφάρυγγα. Στην παρούσα διατριβή μελετήθηκε η έκφραση της SG σε κακοήθειες. Τα αποτελέσματά μας αναδεικνύουν την έντονη παρουσία της σε συμπαγείς όγκους λόγω της αυξημένης έκφρασή της είτε από τα καρκινικά κύτταρα είτε από τα κύτταρα φλεγμονής και τα κύτταρα του στρώματος τα οποία επιστρατεύονται κατά την ανάπτυξη του όγκου. Επιπλέον, η αυξημένη έκφρασή της και η έκκρισή της σχετίσθηκαν με το μεταστατικό δυναμικό των κυτταρικών σειρών διαφόρων τύπων καρκίνου. Παράλληλα, ταυτοποιήθηκε η έκφραση του μεταγράφου της SG που προκύπτει από εναλλακτικό μάτισμα με απαλοιφή του εξωνίου 2. Επιπροσθέτως, μελετήθηκε ο βιολογικός ρόλος της SG σε επιθετικά καρκινικά κύτταρα μαστού. Βρέθηκε ότι η SG αλληλεπιδρά με πρωτεΐνες που διαδραματίζουν σημαντικό ρόλο σε κυτταρικές λειτουργίες όπως η αναδιοργάνωση του κυτταροσκελετού, η μεταφορά και ανακύκλωση μορίων από και προς την κυτταρική επιφάνεια και η γονιδιακή ρύθμιση. Η ίδια πρωτεογλυκάνη εκκρίνεται ιδιοσυστατικά από αυτά τα κύτταρα. Τόσο η γλυκοζαμινογλυκανική της σύσταση όσο και η ανασταλτική της δράση έναντι της ενεργοποίησης του συστήματος του συμπληρώματος είναι παρόμοιες με τη SG που εκκρίνεται από τα μυελωματικά κύτταρα. Η συμβολή της SG στον επιθετικό φαινότυπο των καρκινικών κυττάρων επιβεβαιώθηκε με την υπερέκφρασή της σε χαμηλής επιθετικότητας κύτταρα καρκίνου του μαστού. Λειτουργίες όπως ο κυτταρικός πολλαπλασιασμός, η μετανάστευση και η διήθηση των καρκινικών κυττάρων σχετίσθηκαν θετικά με την αυξημένη έκφραση και έκκριση της SG από αυτά τα κύτταρα. Οι επαγωγικές της ιδιότητες καταργήθηκαν με την απαλοιφή των θέσεων πρόσδεσης των γλυκοζαμινογλυκανών από τον πρωτεϊνικό της κορμό. Επιπλέον, διερευνήθηκε το πρωτεολυτικό δυναμικό αυτών των κυττάρων με τη μελέτη της έκφρασης πρωτεολυτικών ενζύμων του εξωκυττάριου χώρου, όπως οι tPA, uPA, MMP-1, MMP-2, MMP-3, MMP-9, MT1-MMP και του αναστολέα των μεταλλοπρωτεϊνασών TIMP-1. Παρουσιάσθηκε ότι η υπερέκφραση του πλήρους μορίου της SG αλλά και της μη γλυκοζυλιωμένης της μορφής οδηγούν στη διαφοροποίηση της έκφρασης και της ενεργότητας των μορίων αυτών με τρόπο που ποικίλει ανάλογα με την κυτταρική πυκνότητα. Παρόλα αυτά, τα δεδομένα που προέκυψαν από τη μελέτη της έκφρασης του uPA και της MT1-MMP συσχέτισαν την αυξημένη τους ενεργότητα με την υπερέκφραση της γλυκοζυλιωμένης μορφής της SG και ανέδειξαν την πιθανή συμβολή τους στην επιθετικότητα των καρκινικών κυττάρων μαστού. Συμπερασματικά, η παρουσία της SG είναι έντονη σε πληθώρα συμπαγών όγκων και καρκινικών κυτταρικών σειρών και φαίνεται να σχετίζεται με το μεταστατικό δυναμικό των κυττάρων. Η συμβολή της στον επιθετικό φαινότυπο των καρκινικών κυττάρων περιλαμβάνει τόσο ενδοκυττάριες όσο και εξωκυττάριες δράσεις που μεσολαβούνται από τη γλυκοζυλιωμένη της μορφή.