| Περίληψη: | Η υδροχλωρική δονεπεζίλη (Donepezil.HCl, DPZ) είναι ένα φάρμακο που λαμβάνεται για τη θεραπεία της νόσου Altzheimer. Δρα ως ανασολέας της ακετυλοχοληστερινάσης, ενός ενζύμου υπεύθυνου για την καταστροφή του νευροδιαβιβαστή ακετυλοχολίνη, αυξάνοντας το ποσό της ακετυλοχολίνης στον εγκέφαλο. Παρουσιάζει διάφορες κρυσταλλικές μορφές, συμπεριλαμβανομένων δύο ένυδρων, καθώς και μια άμορφη φάση. Τα δισκία Υδροχλωρικής Δονεπεζίλης λαμβάνονται από το στόμα και μπορεί να αποθηκευθούν για κάποιο χρονικό διάστημα πριν χρησιμοποιηθούν.
Τα δισκία DPZ ισχύος 10 mg περιέχουν 3.6 % API, ενώ στις περιπτώσεις όπου λαμβάνει χώρα πολυμορφική μετατροπή, η επιμέρους περιεκτικότητα κάθε πολυμόρφου είναι ακόμα μικρότερη. Η ταυτοποίηση και ποσοτική ανάλυση των πολυμόρφων ή ένυδρων μορφών είναι δυνατή μόνο με τη χρήση περίθλασης ακτίνων Χ και δονητικών φασματοσκοπικών τεχνικών. Λόγω του μικρού ποσοστού της δραστικής ουσίας στα δισκία και της πιθανής παρουσίας περισσοτέρων του ενός πολυμόρφου αλλά και του μεγάλου σχετικά ορίου ανίχνευσης αυτών των τεχνικών η ταυτοποίηση και ποσοτική ανάλυση είναι μια αναλυτική πρόκληση.
Στην παρούσα εργασία έγινε προσπάθεια ταυτοποίησης των κρυσταλλικών μορφών του DPZ σε δισκία και έλεγχος της σταθερότητάς τους μετά από διάφορες διαδικασίες παρασκευής των δισκίων, καθώς και μετά από αποθήκευση σε διάφορες συνθήκες υγρασίας και θερμοκρασίας, χρησιμοποιώντας τις πειραματικές τεχνικές XRD, FT-IR και FT-Raman. Παρατηρήθηκε ότι η προέλευση του API, οι συνθήκες αποθήκευσης και κυρίως η μέθοδος παρασκευής των δισκίων επηρεάζουν τη σταθερότητα των φαρμακευτικών σκευασμάτων. Με στόχο τη διερεύνηση της δυνατότητας ανάπτυξης ποσοτικών αναλυτικών μεθόδων προσδιορισμού των πολυμόρφων Ι και ΙΙΙ του DPZ σε δισκία, οι παραπάνω τεχνικές χρησιμοποιήθηκαν για τον υπολογισμό των ορίων ανίχνευσης των δύο πολυμόρφων (0.35% κ.β. για το πολύμορφο Ι και 0.44 % κ.β. για το πολύμορφο ΙΙΙ με την τεχνική Raman, 0.95% κ.β. για το πολύμορφο Ι και 1.3 % κ.β. για το πολύμορφο ΙΙΙ με την τεχνική XRD, 1.2% κ.β. για τη μορφή Ι και 1.0 % κ.β. για τη μορφή ΙΙΙ με την τεχνική IR, όπως προέκυψαν μετά από στατιστική επεξεργασία των πειραματικών δεδομένων των διαφόρων τεχνικών), καθώς και για τον ποσοτικό τους προσδιορισμό. Η τεχνική Raman φαίνεται να μπορεί χρησιμοποιηθεί για ποσοτική ανάλυση των πολυμόρφων Ι και ΙΙΙ του DPZ σε δισκία, ενώ επιπλέον η ποσοτική μέθοδος που παρουσιάσθηκε εδώ είναι απλή και μη καταστροφική για τα δείγματα. Η μέθοδος XRD μπορεί πιθανόν να χρησιμοποιηθεί για την ποσοτική ανάλυση δισκίων DPZ, με μεγαλύτερο όμως σφάλμα σε σύγκριση με την τεχνική Raman, ενώ η μέθοδος FT-IR ATR, παρέχει τα λιγότερο καλά ποσοτικά αποτελέσματα, ακόμα και στην περίπτωση που το δισκίο περιέχει αποκλειστικά το ένα από τα δύο πολύμορφα.
Τέλος, με στόχο την ερμηνεία των φασμάτων δόνησης που καταγράφησαν στην παρούσα εργασία, υπολογίστηκαν η σταθερή δομή του μορίου της Δονεπεζίλης και της ένυδρης Δονεπεζίλης (με ένα μόριο νερού ανά μόριο Δονεπεζίλης) και τα φάσματα δόνησης (IR και Raman) με τις μεθόδους Hartree-Fock ab-initio και DFT (Density Functional Theory) και χρήση του υπολογιστικού πακέτου Gaussian09.
|
|---|
