Μελέτη του ρόλου των TNS4/CTEN, ezrin και paxillin στο βασικοκυτταρικό καρκίνωμα του δέρματος

• Κύριος συγγραφέας: Χαλμούκη, Παναγιώτα
• Άλλοι συγγραφείς: Μπράβου, Βασιλική
• Μορφή: Thesis
• Γλώσσα: Greek
• Έκδοση: 2015
• Θέματα: Βασικοκυτταρικό καρκίνωμα; Δέρμα; Basal cell carcinoma; Ezrin; Paxillin; TNS4; CTEN; 616.994 77

Το βασικοκυτταρικό καρκίνωμα του δέρματος αποτελεί τον συχνότερο τύπο καρκίνου του δέρματος. Από τους διάφορους ιστολογικούς υποτύπους του βασικοκυτταρικού καρκινώματος, ο διηθητικός ιστολογικός υπότυπος συνοδεύεται από αυξημένη διηθητική ικανότητα, υψηλότερο κίνδυνο τοπικής υποτροπής και πιο επιθετική βιολογική συμπεριφορά. Σε προηγούμενη μελέτη μας στο ίδιο υλικό βασικοκυτταρικού καρκινώματος, δείξαμε ότι η υπερέκφραση της Integrin-linked kinase (ILK), της ακτίνης των λείων μυικών κυττάρων (α-SMA), της πυρηνικής β-κατενίνης, του μεταγραφικού παράγοντα Snail, καθώς και η μείωση της έκφρασης της Ε-καντχερίνης που συντελούν δείκτες επιθηλιομεσεγχυματικής μετατροπής σχετίζονται με αυξημένη ικανότητα διήθησης και επιθετική βιολογική συμπεριφορά. Η επιθηλιομεσεγχυματική μετατροπή (Epithelial mesencymal transition-EMT) είναι μια βιολογική διαδικασία που επιτρέπει στα επιθηλιακά κύτταρα να αποκτήσουν έναν μεσεγχυματικό κυτταρικό φαινότυπο με ενισχυμένη μεταναστευτική ικανότητα, διεισδυτικότητα, υψηλή αντίσταση στην απόπτωση και ικανότητα παραγωγής συστατικών της εξωκυττάριας θεμέλιας ουσίας. Κύρια χαρακτηριστικά της ΕΜΤ είναι η απώλεια των ζωνών πρόσφυσης, καθώς και η ανοδιοργάνωση του κυτταροσκελετού. Ο κυτταροσκελετός της ακτίνης, που αποτελείται από νημάτια ακτίνης και πρωτεΐνες που αλληλεπιδρούν και ρυθμίζουν την δυναμική του κυτταροσκελετού συμμετέχει σε πολλές σημαντικές κυτταρικές λειτουργίες όπως η κυτταρική κίνηση, η κυτταρική διαίρεση κ.α. και εμπλέκεται σημαντικά στην καρκινογένεση. Ο ανεξέλεγκτος πολλαπλασιασμός των νεοπλασματικών κυττάρων, καθώς και η ικανότητα διήθησης και μετάστασης σχετίζονται με μεταβολές του κυτταροσκελετού της ακτίνης. Οι πρωτεΐνες CTEN (COOH-Terminal tensin-like protein) και η παξιλλίνη εντοπίζονται στις περιοχές πρόσδεσης των κυττάρων μέσω ιντεγκρινών στην εξωκυττάρια ουσία όπου αλληλεπιδρούν με τον κυτταροκελετό ακτίνης και συμμετέχουν στην ρύθμιση οδών μεταγωγής σημάτων που ελέγχουν λειτουργίες όπως η κυτταρική κίνηση, η επιθήλιο μεσεγχυματική μετάβαση, η διήθηση και μετάσταση. Η εζρίνη, μια κυτταροπλασματική πρωτεΐνη συνδέει μόρια της πλασματικής μεμβράνης με τον κυτταροσκελετό της ακτίνης και εμπλέκεται και αυτή σημαντικά σε διεργασίες κυτταρικής μετανάστευσης καθώς και στην διήθηση και μετάσταση των καρκινικών κυττάρων. Προηγούμενες μελέτες υποστηρίζουν την συμμετοχή των πρωτείνων CTEN, εζρίνης και παξιλλίνης στην καρκινογένεση στον άνθρωπο. Ωστόσο λίγα είναι γνωστά για το ρόλο τους στο βασικοκυτταρικό καρκίνωμα του δέρματος. Σκοπός της παρούσας εργασίας ήταν η μελέτη της έκφρασης και του ρόλου των πρωτεϊνών CTEN, εζρίνης και παξιλλίνης στο βασικοκυτταρικό καρκίνωμα του δέρματος. Για το σκοπό αυτό μελετήσαμε ανοσοϊστοχημικά την έκφραση αυτών των πρωτεϊνών που σχετίζονται με τον κυτταροσκελετό της ακτίνης σε 76 περιστατικά βασικοκυτταρικού καρκινώματος και εξετάσαμε την πιθανή συσχέτιση της έκφρασής τους με παραμέτρους που έχουν προγνωστική σημασία, όπως ο ιστολογικός υπότυπος, ο βαθμός κινδύνου και το επίπεδο διήθησης των όγκων. Ακόμη ελέγχθηκε η πιθανή συσχέτιση με την έκφραση των ILK, α-SMA, β-κατενίνης, Ε-καντχερίνης και Snail τα οποία εμπλέκονται σημαντικά στην διεργασία της ΕΜΤ και τα οποία είχαν μελετηθεί στο ίδιο υλικό βασικοκυτταρικού καρκινώματος σε προηγούμενη μελέτη. Η πρωτεΐνη CTEN εμφάνισε ασθενώς θετική και εστιακή ανοσοχρώση στο 33% των βασικοκυτταρικών καρκινωμάτων, χωρίς στατιστικά σημαντική συσχέτιση με τις κλινικοπαθολογοανατομικές παραμέτρους που εξετάσθηκαν όπως ο ιστολογικός υπότυπος και το βάθος διήθησης. Αντιθέτως η εζρίνη υπερεκφράστηκε στο κυτταρόπλασμα των κυττάρων του όγκου στο 98,6% των περιστατικών βασικοκυτταρικού καρκινώματος. Η έκφρασή της ήταν σημαντικά μεγαλύτερη στα οζώδη και επιφανειακά (χαμηλού κινδύνου) βασικοκυτταρικά καρκινώματα σε σχέση με τα διηθητικά και μικροοζώδη (υψηλού κινδύνου) βασικοκυτταρικά καρκινώματα. Δεν υπήρξε στατιστικώς σημαντική συσχέτιση με το επίπεδο διήθησης των όγκων, ούτε με την έκφραση των δεικτών ΕΜΤ, ILK, α-SMA, β-κατενίνης, Ε-καντχερίνης και Snail. Όσον αφορά στην παξιλλίνη, εκφράστηκε στο κυτταρόπλασμα των κυττάρων του όγκου στο 90,4% των περιστατικών βασικοκυτταρικού καρκινώματος, σε αντίθεση με το παρακείμενο μη νεοπλασματικό δέρμα, όπου η ανοσοχρώση ήταν αρνητική ή ασθενής. Σε σχέση με τον ιστολογικό υπότυπο, παρατηρήθηκε σημαντική απώλεια της έκφρασής της στα διηθητικά και μικροοζώδη βασικοκυτταρικά καρκινώματα, σε σύγκριση με τα οζώδη και επιφανειακά. Ωστόσο δε βρέθηκε καμία συσχέτιση στατιστικώς σημαντική με το βάθος διήθησης των όγκων και με την έκφραση των δεικτών ΕΜΤ. Επίσης υπήρξε στατιστικώς σημαντική συσχέτιση της ανοσοϊστοχημικής έκφρασης της παξιλλίνης με την έκφραση της εζρίνης. Συμπερασματικά, τα ευρήματα αυτά υποστηρίζουν ότι η πρωτεΐνη CTEN πιθανώς δεν έχει σημαντικό ρόλο στην παθογένεια του βασικοκυτταρικού καρκινώματος του δέρματος. Αντιθέτως η εζρίνη και η παξιλλίνη φαίνεται να εμπλέκονται στο βασικοκυτταρικό καρκίνωμα του δέρματος στον ανθρώπο και μάλιστα τα μειωμένα επίπεδα έκφρασης τους σχετίζονται με ιστολογικούς υποτύπους υψηλής επικινδυνότητας και πιο επιθετικής βιολογικής συμπεριφοράς. Τα χαρακτηριστικά μειωμένα επίπεδα έκφρασης της εζρίνης και παξιλλίνης στα βασικοκυτταρικά καρκινώματα διηθητικού ιστολογικού υποτύπου σε συνδυασμό με τα ευρήματα της προηγούμενης μελέτης ότι αυτός ο ιστολογικός υπότυπος βασικοκυτταρικού καρκινώματος εκφράζει δείκτες επιθηλιομεσεγχυματικής μετάβασης υποστηρίζουν επίσης την άποψη ότι τα διηθητικά βασικοκυτταρικά καρκινώματα αποτελούν σε μοριακό επίπεδο μία διακριτή οντότητα. Η υπόθεση αυτή συμφωνεί με το γεγονός ότι τα διηθητικά βασικοκυτταρικά καρκινώματα έχουν διακριτά μορφολογικά χαρακτηριστικά ( μικρές ομάδες κυττάρων με οξύαιχμα άκρα που εντόνως διηθούν το άθφονο εξωκυττάριο στρώμα) και πιο επιθετική συμπεριφορά συγκριτικά με τα οζώδη βασικοκυτταρικά καρκινώματα. Τελος, η μελέτη της εζρίνης και παξιλλίνης σε υλικό βιοψίας βασικοκυτταρικών καρκινωμάτων δερμάτος μπορεί μελλοντικά να συντελέσει στην ταυτοποίηση εκείνων των περιστατικών που ενδέχεται να εμφανίζουν μία επιθετικότερη βιολογική συμπεριφορά.