Μελέτη της συμπλοκοποίησης της glimepiride με κυκλοδεξτρίνες
Οι κυκλοδεξτρίνες είναι κυκλικοί ολιγοσακχαρίτες αποτελούμενοι από μόρια α-D-γλυκοπυρανόζης (6, 7 και 8 μόρια για τις α-, β- και γ- κυκλοδεξτρίνες). Λόγω στερεοχημικών περιορισμών οι κυκλοδεξτρίνες δεν έχουν απόλυτα κυλινδρικό σχήμα αλλά μοιάζουν περισσότερο με κόλουρο κώνο έχοντας ένα στενότερο και...
| Κύριος συγγραφέας: | |
|---|---|
| Άλλοι συγγραφείς: | |
| Μορφή: | Thesis |
| Γλώσσα: | Greek |
| Έκδοση: |
2016
|
| Θέματα: | |
| Διαθέσιμο Online: | http://hdl.handle.net/10889/9182 |
| id |
nemertes-10889-9182 |
|---|---|
| record_format |
dspace |
| institution |
UPatras |
| collection |
Nemertes |
| language |
Greek |
| topic |
Κυκλοδεξτρίνη Γλιμεπιρίδη Διαλυτότητα Συμπλοκοποίηση Cyclodextrin Glimepiride Solubility Complexation 572.565 |
| spellingShingle |
Κυκλοδεξτρίνη Γλιμεπιρίδη Διαλυτότητα Συμπλοκοποίηση Cyclodextrin Glimepiride Solubility Complexation 572.565 Ιωσηφίδου, Χρυσούλα Μελέτη της συμπλοκοποίησης της glimepiride με κυκλοδεξτρίνες |
| description |
Οι κυκλοδεξτρίνες είναι κυκλικοί ολιγοσακχαρίτες αποτελούμενοι από μόρια α-D-γλυκοπυρανόζης (6, 7 και 8 μόρια για τις α-, β- και γ- κυκλοδεξτρίνες). Λόγω στερεοχημικών περιορισμών οι κυκλοδεξτρίνες δεν έχουν απόλυτα κυλινδρικό σχήμα αλλά μοιάζουν περισσότερο με κόλουρο κώνο έχοντας ένα στενότερο και ένα ευρύτερο άνοιγμα. Αποτέλεσμα της χαρακτηριστικής των δομής είναι η δημιουργία μιας υδρόφιλης εξωτερικής επιφάνειας και μιας υδρόφοβης εσωτερικής κοιλότητας. Στην εσωτερική κοιλότητα μπορούν να εισέλθουν, μερικά ή ολικά, υδρόφοβα μόρια τα οποία αλληλεπιδρούν με τα μόρια της κυκλοδεξτρίνης μέσω ασθενών διαμοριακών αλληλεπιδράσεων και σχηματίζουν σύμπλοκα έγκλεισης. Ο σχηματισμός συμπλόκων έγκλεισης βιοδραστικών ενώσεων με κυκλοδεξτρίνες έχει σημαντική συμβολή στην μορφοποίηση των σε διάφορες φαρμακοτεχνικές μορφές αφού αυξάνει την διαλυτότητα δυσδιάλυτων στο νερό βιοδραστικών ενώσεων, βελτιώνει την βιοδιαθεσιμότητά τους, αυξάνει την σταθερότητά τους και μειώνει σημαντικά τυχόν παρενέργειές των.
Στην παρούσα εργασία μελετήθηκε η επίδραση της φύσης και της συγκέντρωσης κυκλοδεξτρινών (β-CD, Crysmeb, HP-β-CD, SBE-β-CD, γ-CD και HP-γ-CD) στην διαλυτότητα της βιοδραστικής ένωσης γλιμεπιρίδη (Glimepiride). Επίσης, προσδιορίσθηκε η μέθοδος παρασκευής ενώσεων έγκλεισης της γλιμεπιρίδης με τις παραπάνω κυκλοδεξτρίνες χρησιμοποιώντας κατάλληλες τεχνικές χαρακτηρισμού των σχηματιζόμενων στερεών. Η γλιμεπιρίδη είναι μια βιοδραστική ένωση που χρησιμοποιείται στην αντιμετώπιση του σακχαρώδη διαβήτη τύπου ΙΙ. Πρόκειται για μια δυσδιάλυτη στο νερό βιοδραστική ένωση με αποτέλεσμα να δημιουργούνται προβλήματα κατά την μορφοποίηση της σε φαρμακοτεχνικές μορφές καθώς και κατά την αποδέσμευση της στον ανθρώπινο οργανισμό μετά την χορήγηση της. Είναι ασθενές μονοβασικό οξύ με συνέπεια η διαλυτότητά του να μειώνεται με την μείωση του pH.
Παρασκευάσθηκαν στερεά μίγματα της γλιμεπιρίδης με τις παραπάνω κυκλοδεξτρίνες χρησιμοποιώντας διαφορετικές τεχνικές (απλή ανάμιξη με ξηρή λειοτρίβηση, υγρή λειοτρίβηση με τον σχηματισμό πάστας, συγκαταβύθιση και λυοφιλοποίηση) προκειμένου να προσδιορισθεί η τεχνική ή οι τεχνικές που οδηγούν στο σχηματισμό συμπλόκου έγκλεισης. Για την μελέτη των στερεών μιγμάτων και την πιστοποίηση του σχηματισμού συμπλόκων έγκλεισης μεταξύ της γλιμεπιρίδης και των υπό μελέτη κυκλοδεξτρινών χρησιμοποιήθηκαν οι τεχνικές α) Περίθλαση Ακτίνων-Χ, β) Διαφορική Θερμιδομετρία Σάρωσης και γ) Ηλεκτρονική Μικροσκοπία Σάρωσης. Επίσης μελετήθηκε η στερεοχημεία των σχηματιζόμενων συμπλόκων της γλιμεπιρίδης με τις υπό μελέτη κυκλοδεξτρίνες με την τεχνική του Πυρηνικού Μαγνητικού Συντονισμού (NMR).
Πραγματοποιήθηκαν μελέτες διαλυτότητας της γλιμεπιρίδης σε υδατικά διαλύματα παρουσία διαφορετικών συγκεντρώσεων των β-CD, Crysmeb, SBE-β-CD, HP-β-CD, γ-CD και HP-γ-CD σε θερμοκρασίες 25, 30 και 35°C σε διαλύματα 0.1Ν HCl με pH=1.1.
Οι τεχνικές της διαφορικής θερμιδομετρίας σάρωσης και περίθλασης ακτίνων-Χ είναι οι καταλληλότερες για την μελέτη και τον χαρακτηρισμό των στερεών συμπλόκων της γλιμεπιρίδης με τις κυκλοδεξτρίνες. Συγκεκριμένα, η απουσία της ισχυρής ενδόθερμης κορυφής που αντιστοιχεί στο σημείο τήξεως της γλιμεπιρίδης στα θερμογραφήματα των στερεών μιγμάτων που παρασκευάσθηκαν με τις μεθόδους της συγκαταβύθισης και λυοφιλοποίησης αποτελεί σαφή ένδειξη για τον σχηματισμό συμπλόκων έγκλεισης της γλιμεπιρίδης με τις κυκλοδεξτρίνες. Ανάλογα, στα φάσματα περίθλασης ακτίνων-X η απουσία των χαρακτηριστικών κορυφών της γλιμεπιρίδης στα μίγματα που παρασκευάσθηκαν με τις μεθόδους της συγκαταβύθισης και λυοφιλοποίησης αποτελεί μια επιπλέον ένδειξη για τον σχηματισμό συμπλόκων ενώσεων μεταξύ της γλιμεπιρίδης και των υπό μελέτη κυκλοδεξτρινών. Οι μέθοδοι που οδηγούν στον σχηματισμό συμπλόκου ένωσης είναι α) η μέθοδος της συγκαταβύθισης από μεθανόλη και σε αναλογία Glimepiride/κυκλοδεξτρίνης ίση με ¼ και β) η μέθοδος της λυοφιλοποίησης με αναλογία Glimepiride/κυκλοδεξτρίνης λίγο μικρότερη από ¼. Σε μεγαλύτερες αναλογίες των επιμέρους συστατικών και χρησιμοποιώντας την μέθοδο της συγκαταβύθισης δεν σχηματίζεται αποκλειστικά σύμπλοκο έγκλεισης, αλλά μίγμα συμπλόκου έγκλεισης και των επιμέρους καθαρών συστατικών. Επίσης διαπιστώθηκε ότι η τεχνική της ηλεκτρονικής μικροσκοπίας σάρωσης δεν αποτελεί από μόνη της ασφαλή τεχνική για την ταυτοποίηση των συμπλόκων έγκλεισης μεταξύ της γλιμεπιρίδης και των κυκλοδεξτρινών. Από την μελέτη των φασμάτων NMR των διαλυμάτων που περιείχαν σε διάφορες αναλογίες γλιμεπιρίδη και τις υπό μελέτη κυκλοδεξτρίνες προσδιορίσθηκε η στερεοχημεία των σχηματιζόμενων συμπλόκων. Διαπιστώθηκε ότι το μόριο της γλιμεπιρίδης δεν εισέρχεται ολόκληρο στην υδρόφοβη κοιλότητα των κυκλοδεξτρινών αλλά ένα τμήμα του σχηματίζοντας την ένωση έγκλεισης. Συγκεκριμένα, το μόριο της γλιμεπιρίδης εισέρχεται στην υδρόφοβη κοιλότητα των κυκλοδεξτρινων με την ομάδα του κυκλοεξανίου (αλειφατικός δακτύλιος).
Από την μελέτη των ισοθέρμων διαλυτότητας διαπιστώθηκε ότι: α) η διαλυτότητα της γλιμεπιρίδης αυξάνει με την συγκέντρωση της κυκλοδεξτρίνης σε όλες τις θερμοκρασίες για όλες τις κυκλοδεξτρίνες που μελετήθηκαν και β) οι ισόθερμοι διαλυτότητας είναι της μορφής AL στην οποία όλα τα σχηματιζόμενα σύμπλοκα είναι ευδιάλυτα και έχουν στοιχειομετρία ίση με 1:1. Στους 25°C, την μεγαλύτερη συμπλεκτική ικανότητα παρουσίασε η β- CD και η Crysmeb. Οι SBE-β-CD και HP-β-CD παρουσίασαν μικρότερη συμπλεκτική ικανότητα ενώ η συμπλεκτική ικανότητα των γ-CD και HP-γ-CD ήταν σημαντικά μειωμένη σε σύγκριση με τις SBE-β-CD και HP-β-CD. Με βάση την συμπλεκτική ικανότητά τους, οι υπό μελέτη κυκλοδεξτρίνες μπορούν να ταξινομηθούν με την ακόλουθη σειρά:
Crysmeb, β-CD > SBE-β-CD > HP-β-CD > HP-γ-CD > γ-CD
Η αύξηση της θερμοκρασίας δεν επηρέασε την μορφή των ισοθέρμων διαλυτότητας, επηρέασε όμως την διαφορά της συμπλεκτικής ικανότητας των β-CD και Crysmeb. Στους 30°C, η συμπλεκτική ικανότητα της Crysmeb ήταν λίγο μικρότερη από αυτή της β-CD ενώ στους 35°C μειώθηκε περαιτέρω σε σύγκριση με την β-CD. Για τις υπόλοιπες κυκλοδεξτρίνες διατηρήθηκε η ίδια κατάσταση και σε αυτές τις θερμοκρασίες. Από την κλίση των ισοθέρμων διαλυτότητας προσδιορίσθηκαν οι σταθερές σχηματισμού των συμπλόκων έγκλεισης της γλιμεπιρίδης με τις υπό μελέτη κυκλοδεξτρίνες. Η διαφοροποίηση της συμπλεκτικής ικανότητας των β-CD, Crysmeb, HP-β-CD, SBE-β-CD, γ-CD και HP-γ-CD μπορεί να αποδοθεί α) στο διαφορετικό μέγεθος της υδρόφοβης κοιλότητας και β) στην διαφορετική υδροφοβικότητα των υποκατεστημένων κυκλοδεξτρινών.
Από την μεταβολή των σταθερών σχηματισμού των συμπλόκων με την αύξηση της θερμοκρασίας υπολογίσθηκε η μεταβολή της ενθαλπίας (ΔΗ) και η μεταβολή της εντροπίας (ΔS) για τον σχηματισμό των συμπλόκων έγκλεισης. Για τις κυκλοδεξτρίνες β-CD, HP-β-CD και Crysmeb υπολογίσθηκε θετική μεταβολή της ενθαλπίας και θετική αλλά μικρή μεταβολή της εντροπίας. Ο συνδυασμός θετικής μεταβολής της φαινόμενης ενθαλπίας σχηματισμού και θετικής αλλά μικρής τιμής μεταβολής της φαινόμενης εντροπίας σχηματισμού δείχνει την ύπαρξη υδρόφοβων αλληλεπιδράσεων ανάμεσα στο μόριο της γλιμεπιρίδης και των παραπάνω κυκλοδεξτρινών για τον σχηματισμό συμπλόκων έγκλεισης. Αντίθετα, για την HP-γ-CD προσδιορίσθηκε αρνητική μεταβολή της φαινόμενης ενθαλπίας κατά τον σχηματισμό του συμπλόκου με την γλιμεπιρίδη. Στην περίπτωση της HP-γ-CD, o συνδυασμός αρνητικής μεταβολής της φαινόμενης ενθαλπίας σχηματισμού και θετικής αλλά μικρής τιμής μεταβολής της φαινόμενης εντροπίας σχηματισμού υποδηλώνει την ύπαρξη αλληλεπιδράσεων Van der Waals ανάμεσα στο μόριο της γλιμεπιρίδης και της HP-γ-CD. |
| author2 |
Κλεπετσάνης, Παύλος |
| author_facet |
Κλεπετσάνης, Παύλος Ιωσηφίδου, Χρυσούλα |
| format |
Thesis |
| author |
Ιωσηφίδου, Χρυσούλα |
| author_sort |
Ιωσηφίδου, Χρυσούλα |
| title |
Μελέτη της συμπλοκοποίησης της glimepiride με κυκλοδεξτρίνες |
| title_short |
Μελέτη της συμπλοκοποίησης της glimepiride με κυκλοδεξτρίνες |
| title_full |
Μελέτη της συμπλοκοποίησης της glimepiride με κυκλοδεξτρίνες |
| title_fullStr |
Μελέτη της συμπλοκοποίησης της glimepiride με κυκλοδεξτρίνες |
| title_full_unstemmed |
Μελέτη της συμπλοκοποίησης της glimepiride με κυκλοδεξτρίνες |
| title_sort |
μελέτη της συμπλοκοποίησης της glimepiride με κυκλοδεξτρίνες |
| publishDate |
2016 |
| url |
http://hdl.handle.net/10889/9182 |
| work_keys_str_mv |
AT iōsēphidouchrysoula meletētēssymplokopoiēsēstēsglimepiridemekyklodextrines AT iōsēphidouchrysoula studyofglimepiridecomplexationwithcyclodextrins |
| _version_ |
1771297127289323520 |
| spelling |
nemertes-10889-91822022-09-05T04:45:10Z Μελέτη της συμπλοκοποίησης της glimepiride με κυκλοδεξτρίνες Study of glimepiride complexation with cyclodextrins Ιωσηφίδου, Χρυσούλα Κλεπετσάνης, Παύλος Αντιμησιάρη, Σοφία Αυγουστάκης, Κωνσταντίνος Κλεπετσάνης, Παύλος Iosifidou, Chrysoula Κυκλοδεξτρίνη Γλιμεπιρίδη Διαλυτότητα Συμπλοκοποίηση Cyclodextrin Glimepiride Solubility Complexation 572.565 Οι κυκλοδεξτρίνες είναι κυκλικοί ολιγοσακχαρίτες αποτελούμενοι από μόρια α-D-γλυκοπυρανόζης (6, 7 και 8 μόρια για τις α-, β- και γ- κυκλοδεξτρίνες). Λόγω στερεοχημικών περιορισμών οι κυκλοδεξτρίνες δεν έχουν απόλυτα κυλινδρικό σχήμα αλλά μοιάζουν περισσότερο με κόλουρο κώνο έχοντας ένα στενότερο και ένα ευρύτερο άνοιγμα. Αποτέλεσμα της χαρακτηριστικής των δομής είναι η δημιουργία μιας υδρόφιλης εξωτερικής επιφάνειας και μιας υδρόφοβης εσωτερικής κοιλότητας. Στην εσωτερική κοιλότητα μπορούν να εισέλθουν, μερικά ή ολικά, υδρόφοβα μόρια τα οποία αλληλεπιδρούν με τα μόρια της κυκλοδεξτρίνης μέσω ασθενών διαμοριακών αλληλεπιδράσεων και σχηματίζουν σύμπλοκα έγκλεισης. Ο σχηματισμός συμπλόκων έγκλεισης βιοδραστικών ενώσεων με κυκλοδεξτρίνες έχει σημαντική συμβολή στην μορφοποίηση των σε διάφορες φαρμακοτεχνικές μορφές αφού αυξάνει την διαλυτότητα δυσδιάλυτων στο νερό βιοδραστικών ενώσεων, βελτιώνει την βιοδιαθεσιμότητά τους, αυξάνει την σταθερότητά τους και μειώνει σημαντικά τυχόν παρενέργειές των. Στην παρούσα εργασία μελετήθηκε η επίδραση της φύσης και της συγκέντρωσης κυκλοδεξτρινών (β-CD, Crysmeb, HP-β-CD, SBE-β-CD, γ-CD και HP-γ-CD) στην διαλυτότητα της βιοδραστικής ένωσης γλιμεπιρίδη (Glimepiride). Επίσης, προσδιορίσθηκε η μέθοδος παρασκευής ενώσεων έγκλεισης της γλιμεπιρίδης με τις παραπάνω κυκλοδεξτρίνες χρησιμοποιώντας κατάλληλες τεχνικές χαρακτηρισμού των σχηματιζόμενων στερεών. Η γλιμεπιρίδη είναι μια βιοδραστική ένωση που χρησιμοποιείται στην αντιμετώπιση του σακχαρώδη διαβήτη τύπου ΙΙ. Πρόκειται για μια δυσδιάλυτη στο νερό βιοδραστική ένωση με αποτέλεσμα να δημιουργούνται προβλήματα κατά την μορφοποίηση της σε φαρμακοτεχνικές μορφές καθώς και κατά την αποδέσμευση της στον ανθρώπινο οργανισμό μετά την χορήγηση της. Είναι ασθενές μονοβασικό οξύ με συνέπεια η διαλυτότητά του να μειώνεται με την μείωση του pH. Παρασκευάσθηκαν στερεά μίγματα της γλιμεπιρίδης με τις παραπάνω κυκλοδεξτρίνες χρησιμοποιώντας διαφορετικές τεχνικές (απλή ανάμιξη με ξηρή λειοτρίβηση, υγρή λειοτρίβηση με τον σχηματισμό πάστας, συγκαταβύθιση και λυοφιλοποίηση) προκειμένου να προσδιορισθεί η τεχνική ή οι τεχνικές που οδηγούν στο σχηματισμό συμπλόκου έγκλεισης. Για την μελέτη των στερεών μιγμάτων και την πιστοποίηση του σχηματισμού συμπλόκων έγκλεισης μεταξύ της γλιμεπιρίδης και των υπό μελέτη κυκλοδεξτρινών χρησιμοποιήθηκαν οι τεχνικές α) Περίθλαση Ακτίνων-Χ, β) Διαφορική Θερμιδομετρία Σάρωσης και γ) Ηλεκτρονική Μικροσκοπία Σάρωσης. Επίσης μελετήθηκε η στερεοχημεία των σχηματιζόμενων συμπλόκων της γλιμεπιρίδης με τις υπό μελέτη κυκλοδεξτρίνες με την τεχνική του Πυρηνικού Μαγνητικού Συντονισμού (NMR). Πραγματοποιήθηκαν μελέτες διαλυτότητας της γλιμεπιρίδης σε υδατικά διαλύματα παρουσία διαφορετικών συγκεντρώσεων των β-CD, Crysmeb, SBE-β-CD, HP-β-CD, γ-CD και HP-γ-CD σε θερμοκρασίες 25, 30 και 35°C σε διαλύματα 0.1Ν HCl με pH=1.1. Οι τεχνικές της διαφορικής θερμιδομετρίας σάρωσης και περίθλασης ακτίνων-Χ είναι οι καταλληλότερες για την μελέτη και τον χαρακτηρισμό των στερεών συμπλόκων της γλιμεπιρίδης με τις κυκλοδεξτρίνες. Συγκεκριμένα, η απουσία της ισχυρής ενδόθερμης κορυφής που αντιστοιχεί στο σημείο τήξεως της γλιμεπιρίδης στα θερμογραφήματα των στερεών μιγμάτων που παρασκευάσθηκαν με τις μεθόδους της συγκαταβύθισης και λυοφιλοποίησης αποτελεί σαφή ένδειξη για τον σχηματισμό συμπλόκων έγκλεισης της γλιμεπιρίδης με τις κυκλοδεξτρίνες. Ανάλογα, στα φάσματα περίθλασης ακτίνων-X η απουσία των χαρακτηριστικών κορυφών της γλιμεπιρίδης στα μίγματα που παρασκευάσθηκαν με τις μεθόδους της συγκαταβύθισης και λυοφιλοποίησης αποτελεί μια επιπλέον ένδειξη για τον σχηματισμό συμπλόκων ενώσεων μεταξύ της γλιμεπιρίδης και των υπό μελέτη κυκλοδεξτρινών. Οι μέθοδοι που οδηγούν στον σχηματισμό συμπλόκου ένωσης είναι α) η μέθοδος της συγκαταβύθισης από μεθανόλη και σε αναλογία Glimepiride/κυκλοδεξτρίνης ίση με ¼ και β) η μέθοδος της λυοφιλοποίησης με αναλογία Glimepiride/κυκλοδεξτρίνης λίγο μικρότερη από ¼. Σε μεγαλύτερες αναλογίες των επιμέρους συστατικών και χρησιμοποιώντας την μέθοδο της συγκαταβύθισης δεν σχηματίζεται αποκλειστικά σύμπλοκο έγκλεισης, αλλά μίγμα συμπλόκου έγκλεισης και των επιμέρους καθαρών συστατικών. Επίσης διαπιστώθηκε ότι η τεχνική της ηλεκτρονικής μικροσκοπίας σάρωσης δεν αποτελεί από μόνη της ασφαλή τεχνική για την ταυτοποίηση των συμπλόκων έγκλεισης μεταξύ της γλιμεπιρίδης και των κυκλοδεξτρινών. Από την μελέτη των φασμάτων NMR των διαλυμάτων που περιείχαν σε διάφορες αναλογίες γλιμεπιρίδη και τις υπό μελέτη κυκλοδεξτρίνες προσδιορίσθηκε η στερεοχημεία των σχηματιζόμενων συμπλόκων. Διαπιστώθηκε ότι το μόριο της γλιμεπιρίδης δεν εισέρχεται ολόκληρο στην υδρόφοβη κοιλότητα των κυκλοδεξτρινών αλλά ένα τμήμα του σχηματίζοντας την ένωση έγκλεισης. Συγκεκριμένα, το μόριο της γλιμεπιρίδης εισέρχεται στην υδρόφοβη κοιλότητα των κυκλοδεξτρινων με την ομάδα του κυκλοεξανίου (αλειφατικός δακτύλιος). Από την μελέτη των ισοθέρμων διαλυτότητας διαπιστώθηκε ότι: α) η διαλυτότητα της γλιμεπιρίδης αυξάνει με την συγκέντρωση της κυκλοδεξτρίνης σε όλες τις θερμοκρασίες για όλες τις κυκλοδεξτρίνες που μελετήθηκαν και β) οι ισόθερμοι διαλυτότητας είναι της μορφής AL στην οποία όλα τα σχηματιζόμενα σύμπλοκα είναι ευδιάλυτα και έχουν στοιχειομετρία ίση με 1:1. Στους 25°C, την μεγαλύτερη συμπλεκτική ικανότητα παρουσίασε η β- CD και η Crysmeb. Οι SBE-β-CD και HP-β-CD παρουσίασαν μικρότερη συμπλεκτική ικανότητα ενώ η συμπλεκτική ικανότητα των γ-CD και HP-γ-CD ήταν σημαντικά μειωμένη σε σύγκριση με τις SBE-β-CD και HP-β-CD. Με βάση την συμπλεκτική ικανότητά τους, οι υπό μελέτη κυκλοδεξτρίνες μπορούν να ταξινομηθούν με την ακόλουθη σειρά: Crysmeb, β-CD > SBE-β-CD > HP-β-CD > HP-γ-CD > γ-CD Η αύξηση της θερμοκρασίας δεν επηρέασε την μορφή των ισοθέρμων διαλυτότητας, επηρέασε όμως την διαφορά της συμπλεκτικής ικανότητας των β-CD και Crysmeb. Στους 30°C, η συμπλεκτική ικανότητα της Crysmeb ήταν λίγο μικρότερη από αυτή της β-CD ενώ στους 35°C μειώθηκε περαιτέρω σε σύγκριση με την β-CD. Για τις υπόλοιπες κυκλοδεξτρίνες διατηρήθηκε η ίδια κατάσταση και σε αυτές τις θερμοκρασίες. Από την κλίση των ισοθέρμων διαλυτότητας προσδιορίσθηκαν οι σταθερές σχηματισμού των συμπλόκων έγκλεισης της γλιμεπιρίδης με τις υπό μελέτη κυκλοδεξτρίνες. Η διαφοροποίηση της συμπλεκτικής ικανότητας των β-CD, Crysmeb, HP-β-CD, SBE-β-CD, γ-CD και HP-γ-CD μπορεί να αποδοθεί α) στο διαφορετικό μέγεθος της υδρόφοβης κοιλότητας και β) στην διαφορετική υδροφοβικότητα των υποκατεστημένων κυκλοδεξτρινών. Από την μεταβολή των σταθερών σχηματισμού των συμπλόκων με την αύξηση της θερμοκρασίας υπολογίσθηκε η μεταβολή της ενθαλπίας (ΔΗ) και η μεταβολή της εντροπίας (ΔS) για τον σχηματισμό των συμπλόκων έγκλεισης. Για τις κυκλοδεξτρίνες β-CD, HP-β-CD και Crysmeb υπολογίσθηκε θετική μεταβολή της ενθαλπίας και θετική αλλά μικρή μεταβολή της εντροπίας. Ο συνδυασμός θετικής μεταβολής της φαινόμενης ενθαλπίας σχηματισμού και θετικής αλλά μικρής τιμής μεταβολής της φαινόμενης εντροπίας σχηματισμού δείχνει την ύπαρξη υδρόφοβων αλληλεπιδράσεων ανάμεσα στο μόριο της γλιμεπιρίδης και των παραπάνω κυκλοδεξτρινών για τον σχηματισμό συμπλόκων έγκλεισης. Αντίθετα, για την HP-γ-CD προσδιορίσθηκε αρνητική μεταβολή της φαινόμενης ενθαλπίας κατά τον σχηματισμό του συμπλόκου με την γλιμεπιρίδη. Στην περίπτωση της HP-γ-CD, o συνδυασμός αρνητικής μεταβολής της φαινόμενης ενθαλπίας σχηματισμού και θετικής αλλά μικρής τιμής μεταβολής της φαινόμενης εντροπίας σχηματισμού υποδηλώνει την ύπαρξη αλληλεπιδράσεων Van der Waals ανάμεσα στο μόριο της γλιμεπιρίδης και της HP-γ-CD. Cyclodextrins are cyclic oligosaccharides composed of a-D-glucopyranose units (6, 7 and 8 molecules for the a-, b-, and c- cyclodextrins). Because of stereochemical restrictions, cyclodextrins do not have absolutely a cylindrical shape but they resemble a truncated cone. As a result of their characteristic structure is the formation of a hydrophilic external surface and a hydrophobic internal cavity. Partly or wholly hydrophobic molecules can enter the internal cavity and interact with the cyclodextrin molecules through weak intermolecular interactions, thus forming inclusion complexes. The inclusion complex formation of bioactive compounds improves the solubility of poorly soluble drugs, their bioavailability, enhances their stability and reduces considerably the side effects after administration. In this study, the influence of the nature and concentration of (β-CD, Crysmeb, HP-β-CD, SBE-β-CD, γ-CD και HP-γ-CD) on the solubility of the bioactive compound Glimepiride was studied. Furthermore, the preparation method of Glimepiride inclusion compounds with the aforementioned cyclodextrins was determined by using appropriate characterization techniques of the formed solids. Glimepiride is a bioactive compound being used for treating Type II Diabetes. It is a water sparingly soluble bioactive compound, which results in problems on its pharmaceutical formulations. It is a weak acid, with two protonization stages, and as such its solubility decreases with pH decrease. Glimepiride solid mixtures with the above cyclodextrins were prepared by using different techniques (physical mixture, kneading, coprecipitation, lyophilisation) in order to determine the technique or the techniques that lead to the formation of inclusion complex. For the study of solid mixtures and the assessment of inclusion complex formation between the Glimepiride and the cyclodextrins under investigation the following techniques were used: a) X-Ray Diffraction (XRD) b) Differential Scanning Calorimetry (DSC) and c) Scanning Electron Microscopy (SEM). Furthermore, the stereochemistry of the formed inclusion complexes of Glimepiride with the specific cyclodextrins was also assessed using the technique of Nuclear Magnetic Resonance (NMR). Solubility studies in aqueous solutions of Glimepiride with the cyclodextrins were performed in 25, 30 and 35°C in 0.1N HCl at pH=1.1. The techniques of DSC and XRD are the most appropriate for the investigation and characterization of solid complexes of Glimepiride with cyclodextrins. Particularly, the absence of the strong endothermic peak, which corresponds to the melting point of Glimepiride in the DSC thermographs of the solid mixtures, which were prepared by the coprecipitation method and lyophilisation, constitutes a clear indication of the inclusion complex formation of Glimepiride with the cyclodextrins. Accordingly, in the XRD spectra the absence of the characteristic peaks of Glimepiride in the mixtures prepared by the coprecipitation and lyophilisation method comprises an additional indication for the formation of inclusion complexes between Glimepiride and the cyclodextrins under investigation. The methods leading up to the formation of inclusion complexes are: a) The coprecipitation method of methanol in a Glimepiride/Cyclodextrin ratio of ¼ and b) the method of lyophilisation in a Glimepiride/Cyclodextrin ratio smaller than ¼. When using bigger ratio, and when using the method of coprecipitation, a mixture of inclusion complexes and components is formed. On the contrary, the SEM does not constitute per se a safe method for the identification of the inclusion complexes between Glimepiride and the cyclodextrins. The stereochemistry of the formed inclusion compounds was assessed through the spectra received by the application of NMR on solutions, which contained Glimepiride and the specific cyclodextrins in different ratios. In particular, it was determined that the Glimepiride, when forming the inclusion complex, does not enter the cavity as a whole, but only in part. Specifically, Glimepiride enters the cyclodextrine hydrophobe cavity with the cyclohexane group (aliphatic ring). The study of solubility isotherms showed that: a) solubility of Glimepiride increases with the concentration of cyclodextrins at all temperatures studied, for all the cyclodextrins studied and b) solubility isotherms have a graphical representation of the AL type, which shows that all formed complexes are water soluble with 1:1 stoichiometry. At 25°C, β-CD and Crysmeb exhibited the greatest complexive ability, SBE-β-CD and HP-β-CD exhibited a smaller complexation ability whereas that of γ-CD and HP-γ-CD was significantly decreased. Based on the complexation ability, the cyclodextrins under discussion can be classified in the following order: Crysmeb, β-CD > SBE-β-CD > HP-β-CD > HP-γ-CD > γ-CD The temperature increase did not affect the solubility isotherms but affected the difference of complexation ability of β-CD and Crysmeb. At 30°C, the complexation ability of Crysmeb was slightly smaller than β-CD’s, whereas at 35°C became slightly greater compared to that of β-CD. For rest cyclodextrins, namely HP-β-CD, SBE-β-CD, γ-CD and HP-γ-CD, the same behavior was maintained at both temperatures. The inclusion complex formation constants were determined from the gradient of the solubility isotherms. The differentiation of the complexation ability of cyclodextrins can be attributed a) to the different size of the hydrophobic cavity and b) to the different hydrophobicity of the substituted cyclodextrins. The enthalpy change (ΔH) and the entropy change (ΔS) during complex formation were calculated from the change of the complexation constants with the increase of the temperature. For β-CD, HP-β-CD and Crysmeb, positive enthalpy change and positive but small entropy change were found, which indicate the existence of hydrophobic interactions between the Glimepiride molecule and the cyclodextrins, when forming inclusion complexes. On the other hand, for HP-γ-CD, negative enthalpy change and positive but small entropy change were found, which indicate the existence of Van der Waals interactions between HP-γ-CD and Glimepiride. 2016-03-03T07:27:25Z 2016-03-03T07:27:25Z 2015-11-12 Thesis http://hdl.handle.net/10889/9182 gr 0 application/pdf |
