Μελέτη της δράσης φαρμάκων και άλλων θεραπευτικών προσεγγίσεων που αυξάνουν την έκφραση μεταγραφικών παραγόντων υποξίας στην έκφραση και έκκριση αγγειογενετικών αυξητικών παραγόντων

• Κύριος συγγραφέας: Δρογγίτη, Ειρήνη
• Άλλοι συγγραφείς: Παπαδημητρίου, Ευαγγελία
• Μορφή: Thesis
• Γλώσσα: Greek
• Έκδοση: 2016
• Θέματα: Αγγειογένεση; Υποξία; Πλειοτροπίνη; Μεταγραφικοί παράγοντες υποξίας; Angiogenesis; Hypoxia; Pleiotrophin; Ηypoxia Inducible Factors (HIFs); RPTP β/ζ; 616.130 610 724

Η αγγειογένεση αποτελεί μία πολύπλοκη βιολογική διαδικασία, η οποία οδηγεί στο σχηματισμό νέων αιμοφόρων αγγείων και σχετίζεται άμεσα με τον καρκίνο. Τα καρκινικά κύτταρα και το αγγειακό μικροπεριβάλλον του όγκου χαρακτηρίζονται από μειωμένα επίπεδα οξυγόνου, γεγονός το οποίο καταδεικνύει τον σημαντικό ρυθμιστικό ρόλο της υποξίας στον καρκίνο και στην αγγειογένεση. Βασικά μόρια που παίζουν σημαντικό ρόλο στις κυτταρικές αποκρίσεις σε υποξικό περιβάλλον είναι οι δύο μεταγραφικοί επαγόμενοι από την υποξία παράγοντες (Hypoxia Inducible Factors, HIFs) 1 και 2. Η ΡΤΝ είναι ένας εκκρινόμενος αυξητικός παράγοντας με μοριακή μάζα 18 kDa, με σημαντικό ρυθμιστικό ρόλο στην καρκινική αγγειογένεση, μέσω του υποδοχέα της με δράση φωσφατάσης τυροσίνης β/ζ (receptor protein tyrosine phosphatase beta/zeta, RPTPβ/ζ). Η άμεση υποξία έχει βρεθεί ότι αυξάνει τη μεταγραφή και την έκκριση της πλειοτροπίνης (PTN) σε ανθρώπινα ενδοθηλιακά και καρκινικά κύτταρα, αλλά δεν έχει διευκρινιστεί η συμμετοχή των HIFs σε αυτήν τη δράση. Στην παρούσα διπλωματική εργασία μελετήθηκε η επίδραση της χημικά επαγώμενης υποξίας και της υπερέκφρασης των HIFs στην έκκριση της ΡΤΝ και στα πρωτεϊνικά επίπεδα του RPTPβ/ζ σε ανθρώπινα ενδοθηλιακά κύτταρα HUVEC και στα κύτταρα γλοιοβλαστώματος επίμυ C6. Βρέθηκε ότι ο HIF2α εκφράζεται μόνο στα ενδοθηλιακά και όχι στα κύτταρα C6 και επάγεται από την πρόκληση χημικής υποξίας. Ο αγγειογενετικός αυξητικός παράγοντας VEGF-A, που είναι ένας από τους βασικούς στόχους των HIFs, επάγεται και στους δύο τύπους κυττάρων, τόσο από την πρόκληση χημικής υποξίας, όσο και μετά από υπερέκφραση των HIFs 1α και 2α στα κύτταρα C6. Ο υποδοχέας RPTPβ/ζ επίσης επάγεται σε όλες τις περιπτώσεις, παρατήρηση που υποδηλώνει ότι ίσως να είναι σημαντικό ρυθμιστικό μόριο σε υποξικές καταστάσεις. Αντίθετα, η ρύθμιση των επιπέδων της ΡΤΝ που εκκρίνονται στο θρεπτικό μέσο των υπό μελέτη κυττάρων ήταν διαφορετική στους δύο τύπους κυττάρων, με την πρόκληση χημικής υποξίας να αυξάνει την εκκρινόμενη ΡΤΝ στα ενδοθηλιακά κύτταρα και να την μειώνει στα κύτταρα C6. Η υπερέκφραση των HIFs 1α και 2α στα κύτταρα C6 είχε δράση παρόμοια με αυτήν της πρόκλησης χημικής υποξίας. Η διαφορετική ρύθμιση της ΡΤΝ από την υποξία στα υπό μελέτη κύτταρα συνάδει με τις διαφορετικές δράσεις που έχει η ΡΤΝ στη μετανάστευση των κυττάρων αυτών και η λειτουργική της σημασία χρίζει περαιτέρω διερεύνησης.