Μελέτη των πολυμορφισμών Ile 49 Ser του γονιδίου της αντιμυλλεριανικής ορμόνης (ΑΜΗ) και 482 A>G του υποδοχέα τύπου ΙΙ της αντιμυλλεριανικής ορμόνης (ΑΜΗR) σε γυναίκες με σύνδρομο των πολυκυστικών ωοθηκών (PCOS)

• Κύριος συγγραφέας: Καραγιαννίδου, Ελένη
• Άλλοι συγγραφείς: Γεωργόπουλος, Νεοκλής
• Μορφή: Thesis
• Γλώσσα: Greek
• Έκδοση: 2016
• Θέματα: Σύνδρομο πολυκυστικών ωοθηκών; Γονίδιο της ΑΜΗ; Γονίδιο του υποδοχέα της ΑΜΗ; Σηματοδοτικό μονοπάτι της ΑΜΗ; Πολυμορφισμός του γονιδίου της ΑΜΗ; Πολυμορφισμός του υποδοχέα τύπου 2 της ΑΜΗ; PCOS; AMH gene; AMHR2 gene; AMH polymorphism; AMHR2 polymorphism; AMH signalling; 618.110 43

Το Σύνδρομο των πολυκυστικών ωοθηκών χαρακτηρίζεται από χρόνια ολιγο- ή ανοωθυλακιορρηξία, βιοχημική υπερανδρογοναιμία ή υπερανδρογονισμό (κλινικές εκδηλώσεις υπερανδρογοναιμίας με φυσιολογικά επίπεδα ανδρογόνων ορού) και παρουσία χαρακτηριστικών υπερηχογραφικών ευρημάτων πολυκυστικής μορφολογίας των ωοθηκών .Πρόκειται για πολυπαραγοντικό νόσημα με μικτή αιτιοπαθογένεια στην οποία συμμετέχουν τόσο γεντικοί όσο και περιβαλλοντικοί παρά γοντες.Η αντιμυλλεριανική ορμόνη (ΑΜΗ) ή ουσία που αναστέλλει την ανάπτυξη των πόρων του Muller,είναι ομοδιμερής γλυκοπρωτείνη και αποτελεί μέλος της υπεροικογένειας των μετατρεπτικών και αυξητικών παραγόντων-β (TGF-β).Η δράση της ΑΜΗ εκφράζεται μέσω συστήματος δυο υποδοχέων,του υποδοχέα Ι (ΑΜΗR I) και του υποδοχέα ΙΙ ΙΙ(ΑΜΗR II),οι οποίοι εντοπίζονται στα όργανα στόχους της ορμόνης,δηλαδή στις γονάδες και στους πόρους του MULLER.Η παραγωγή της ΑΜΗ στην ωοθήκη γίνεται από τα κύτταρα της κοκκιώδους στιβάδας των ωοθυλακίων από το στάδιο των πρωτογενών ωοθυλακίων μέχρι και το στάδιο του αρχικού σχηματισμού του άντρου .Η ΑΜΗ: α)αναστέλλει τη στράτευση των αρχέγονων ωοθυλακίων και β) η ΑΜΗ ελαττώνει την ανταπόκριση των επιλέξιμων ωοθυλακίων στην FSH με αποτέλεσμα την αδυναμία επιλογής κυρίαρχου ωοθυλακίου. Οι αρχικές μελέτες έδειξαν ότι οι γυναίκες με το σύνδρομο των πολυκυστικών ωοθηκών εμφανίζουν υψηλότερα επίπεδα ΑΜΗ στον ορό και στο ωοθυλακικό υγρό από ότι οι υγιείς μάρτυρες . Νεότερες μελέτες επιβεβαίωσαν τα παραπάνω αποτελέσματα και υποστηρίχθηκε η άποψη ότι η αύξηση των επιπέδων της ΑΜΗ σχετίζεται με το μεγάλο αριθμό των ωοθυλακίων, μεγέθους 2-9 mm στις γυναίκες με ΣΠΩ . Σε αρκετές μελέτες τα επίπεδα της ΑΜΗ στις γυναίκες με ΣΠΩ εμφανίζουν ανεξάρτητη θετική συσχέτιση με τις τιμές της τεστοστερόνης, της ανδροστενεδιόνης και του δείκτη ελεύθερων ανδρογόνων καθώς και με τις συγκεντρώσεις της LH και με τον αριθμό των μικρών ωοθυλακίων, διαμέτρου 2-9 mm. Οι διαφορές στα επίπεδα της ΑΜΗ του ορού, ανάμεσα στις γυναίκες των τεσσάρων φαινοτυπικών ομάδων του ΣΠΩ, φαίνεται να αντανακλούν τη σοβαρότητα του συνδρόμου.Σκοπός της παρούσας εργασίας είναι η μελέτη των πολυμορφισμών Ile 49 Ser του γονιδίου της αντιμυλλεριανικής ορμόνης (ΑΜΗ) και -482 A>G του υποδοχέα τύπου ΙΙ της αντιμυλλεριανικής ορμόνης (ΑΜΗR) σε γυναίκες με σύνδρομο των πολυκυστικών ωοθηκών (PCOS) και η πιθανή χρήση τους ωσ διαγνωστικού ή προγνωστικού δείκτη του συνδρόμου. Η μελέτη περιελάμβανε 1000 Ελληνίδες με ΣΠΩ. Ο πληθυσμός ελέγχου (control group) περιελάμβανε 300 γυναίκες .Η διάγνωση του συνδρόμου βασίστηκε στα κριτήρια του Rotterdam.Κριτήρια αποκλεισμού ήταν ο ΣΔ τύπου 2,η παρουσία συγγενούς υπερπλασίας των επινεφριδίων, όγκων που εκκρίνουν ανδρογόνα, και συνδρόμου Cushing.Όλα τα μέλη του πληθυσμού ελέγχου είχαν τακτική ωοθυλακιορρηξία και προγεστερόνη ορού >10 ng/mL στην ωχρινική φάση και κανένα στοιχείο κλινικής υπερανδρογοναιμίας. Προσδιορίστηκαν τα επίπεδα των ανδρογόνων,οι ορμόνες του λιπώδους ιστού,οι βιοχημικές παράμετροι του μεταβολικού συνδρόμου. Τα δείγματα αίματος ελήφθησαν για τον έλεγχο πρώτης φάσης μεταξύ 3ης και 4ης ημέρας του κύκλου στις υγιείς μάρτυρες καιμετά από αυτόματη εμμηνορρυσία στις γυναίκες με ΣΠΩ, μετά από ολονύκτια νηστεία, και για τον έλεγχο δεύτερης φάσης μεταξύ 18-21ης μέρας του κύκλου.Πραγματοποιήθηκε απομόνωση γονιδιώματος από ολικό ανθρώπινο αίμα με την κλασική μέθοδο με φαινόλη/χλωροφόρμιο. Η γονοτύπηση διενεργήθηκε μέσω πολλαπλασιασμού με εκκινητές πολλαπλών προϊόντων (primer extension of multiplex products) και η ανίχνευση έγινε μέσω φασματοσκοπία μάζας MALDI-TOF χρησιμοποιώντας μια πλατφόρμα Sequenom. Οι συχνότητες των γονοτύπων των πολυμορφισμών δεν παρουσίαζαν απόκλιση από την ισορροπία Hardy-Weinberg στο σύνολο του πληθυσμού ή στις γυναίκες με ΣΠΩ ή στον πληθυσμό έλεγχου (P>10-³ ).Σύμφωνα με τα αποτελέσματα της μεθόδου δεν προέκυψε κάποια στατιστικά σημαντική διαφορά στη συχνότητα των γονοτύπων του πολυμορφισμού Ile 49 Ser του γονιδίου της ΑΜΗ στις γυναίκες με ΣΠΩ συγκριτικά με τον υγιή πληθυσμό ελέγχου. Από τη στατιστική ανάλυση, επίσης, δεν προέκυψε συσχέτιση των γονοτύπων με κάποια από τις ορμονικές παραμέτρους ή με κάποιο από τα υπόλοιπα χαρακτηριστικά (ΒΜΙ, μέσος όγκος ωοθηκών, μέσος αριθμός ωοθυλακίων) της ομάδας των γυναικών με ΣΠΩ. Η απουσία συσχέτισης του πολυμορφισμού Ile 49 Ser με αυξημένο κίνδυνο για ΣΠΩ,δείχνει ότι το σηματοδοτικό μονοπάτι της ΑΜΗ δεν εμπλέκεται άμεσα στην παθογένεια του συνδρόμου.Σύμφωνα με τα αποτελέσματα της παρούσας μελέτης, η συχνότητα του πολυμορφισμού του γονιδίου του AMHR2 -482A>G (rs2002555) παρουσιάζει στατιστικώς σημαντική διαφορά μεταξύ των γυναικών με ΣΠΩ και των υγιών μαρτύρων. Με βάση τα στοιχεία της μελέτης ο πολυμορφισμός του γονιδίου αυξάνει την πιθανότητα εμφάνισης ΣΠΩ. Επιπλέον, ο πολυμορφισμός συνδέεται με χαμηλότερα επίπεδα της LH, καθώς και της σχέσης LH/FSH στις γυναίκες με ΣΠΩ, και με χαμηλότερα επίπεδα προλακτίνης.Τα στοιχεία της μελέτης δείχνουν ότι ο ρόλος του πολυμορφισμού του γονιδίου AMHR2 -484 A>G στο ΣΠΩ πιθανόν να οφείλεται σε μειωμένο και ακατάλληλο σήμα της ΑΜΗ, γεγονός που προκαλεί αλλαγή στην ωοθυλακική λειτοργία.