Υπολογιστική μελέτη διαταραχών βιολογικών δικτύων στη νόσο του Alzheimer

• Main Author: Μυξάκη, Άννα
• Other Authors: Λυκοθανάσης, Σπύρος
• Format: Thesis
• Language: Greek
• Published: 2016
• Subjects: Νευροεκφυλιστικές διαταραχές; Βιοδείκτες; Μικροσυστοιχίες; Δίκτυα γονιδιακής συνέκφρασης; Neurodegenerative diseases; Biomarkers; Microarrays; Gene coexpression networks; Python; Alzheimer's disease; 616.831 042

Οι νευροεκφυλιστικές νόσοι οφείλονται σε καταστροφή των νευρώνων και χαλάρωση ή καταστροφή των νευρωνικών συνάψεων. Η νόσος Alzheimer ανήκει στην κατηγορία αυτή, είναι η πιο κοινή μορφή άνοιας, επηρεάζοντας περισσότερους από 27 εκατ. ανθρώπους παγκοσμίως. Μάλιστα εκτιμάται ότι θα επηρεάσει 86 εκατ. ανθρώπους το 2050. Η τυπική κλινική εικόνα είναι η απώλεια μνήμης. Οφείλεται σε μη σωστή διαμόρφωση πρωτεϊνών, εκ των οποίων έχουν αναλυθεί εκτενώς η tau και η APP (αποτελούν βιοδείκτες και αναλύονται παρακάτω [12, 13]). Η APP (Amyloid Precursor Protein) υπάρχει φυσιολογικά στην κυτταρική μεμβράνη των νευρώνων και είναι υπεύθυνη για την φυσιολογική ανάπτυξη, επιβίωση και την επιδιόρθωση ύστερα από τραυματισμό τους. Άγνωστα αίτια οδηγούν στην διάσπαση της APP σε μικρότερα τμήματα από ένζυμα (πρωτεόλυση). Αυτά τα τμήματα ονομάζονται β-αμυλοειδή και είναι πεπτίδια 39-43 αμινοξέων, τα οποία ενώνονται μεταξύ τους και σχηματίζουν τις γεροντικές πλάκες (senile [12, 13]). Οι tau πρωτεΐνες σταθεροποιούν τους μικροσωληνίσκους του κυτταροσκελετού των νευρώνων κατά τη φωσφορυλίωση σε φυσιολογικές συνθήκες. Στην περίπτωση της νόσου Alzheimer, οι tau δέχονται χημικές αλλαγές και προσδένονται μεταξύ τους καθώς και με άλλες χημικές ουσίες αποσταθεροποιώντας με αυτόν τον τρόπο τους μικροσωληνίσκους. Έτσι, δε γίνεται η απαραίτητη μεταφορά των θρεπτικών ουσιών από το σώμα του κυττάρου στην άλλη άκρη του άξονα και αντίστροφα [12, 13]. Η τμηματοποίηση της APP είναι το κεντρικό γεγονός καταστροφής των νευρώνων. Δεν υπάρχει, ωστόσο, ακριβής γνώση για το πώς οδηγούμαστε στην παθολογία της νόσου Alzheimer. Υπάρχουν κάποια βήματα που πρέπει να ακολουθηθούν για να διαχειριστεί κλινικά μία εγκεφαλική διαταραχή. Έτσι, απαιτείται η εύρεση βιοδεικτών. Οι τελευταίοι μπορεί να είναι γονίδια, πρωτεΐνες, πεπτίδια, ή χημικές ή φυσικές μεταβλητές τα οποία μετρώνται και μπορούν να αποτελούν δείκτες φυσιολογικών ή παθολογικών διαδικασιών ή φαρμακολογικών αποκρίσεων. Συνήθως, η πιο έγκυρη πηγή βιοδεικτών είναι το εγκεφαλονωτιαίο υγρό, όπως συμβαίνει και στην ασθένεια του Alzheimer. Σήμερα, έχουν αναπτυχθεί πολλές πειραματικές τεχνικές οι οποίες έχουν τη δυνατότητα καταγραφής των αλλαγών της έκφρασης των γονιδίων καθ’ όλα τα στάδια του Alzheimer. Είναι διαθέσιμες διάφορες μεθοδολογίες και υπολογιστικά προγράμματα για την αναγνώριση των βιοδεικτών μέσω των οποίων μπορούν να αναδειχθούν συγκεντρώσεις mRNA και κατά συνέπεια οι πρωτεΐνες που πιθανόν να αποτελούν βιοδείκτες στην αντίστοιχη διαταραχή στην οποία μελετώνται. Στη βάση δεδομένων γονιδιακής έκφρασης Gene Expression Omnibus διατίθενται αρκετά πειραματικά δεδομένα προς περαιτέρω ανάλυση. Στα πλαίσια της τρέχουσας διπλωματικής εργασίας χρησιμοποιήθηκε ένα σύνολο από εργαλεία Βιοπληροφορικής για την ανάλυση δεδομένων μικροσυστοιχιών, τη δημιουργία δικτύων γονιδιακής συνέκφρασης, την ανάλυση διαφορικής γονιδιακής έκφρασης και τη σύγκριση βιολογικών δικτύων, καθώς και ένα σύνολο βάσεων δεδομένων για τον βιολογικό σχολιασμό των εξαγόμενων διαγνωστικών βιοδεικτών. Ακολούθησε ο υπολογισμός της σημαντικότητάς τους (p–value) και περαιτέρω ερμήνευση των αποτελεσμάτων (βιολογικά μονοπάτια και βιολογικές λειτουργίες που επηρεάζονται) μέσω των δεδομένων της βάσης δεδομένων KEGG pathway.