| Περίληψη: | Οι σιδηροβλαστικές αναιμίες αποτελούν μία ετερογενή ομάδα κληρονομικών και επίκτητων διαταραχών της βιοσύνθεσης της αίμης. Η πιο συχνή από τις κληρονομικές μορφές σιδηροβλαστικής αναιμίας είναι η Χ-συνδεδεμένη σιδηροβλαστική αναιμία. Η νόσος χαρακτηρίζεται από μικρά, υπόχρωμα ερυθρά κύτταρα, μη- αιμολυτική αναιμία και παρουσία σημαντικού αριθμού δακτυλιοειδών σιδηροβλαστών στο μυελό των οστών. Οι εν λόγω σιδηροβλάστες εμφανίζουν περίσσεια σιδήρου στα μιτοχόνδρια, με δακτυλιοειδή κατανομή.
Η Χ- συνδεδεμένη σιδηροβλαστική αναιμία, έχει συσχετιστεί με γενωμικές παραλλαγές στο γονίδιο ALAS2, το οποίο κωδικοποιεί το ένζυμο συνθετάση του δ- αμινολεβουλινικού οξέος. Η συνθετάση του δ- αμινολεβουλινικού οξέος καταλύει το πρώτο βήμα του μονοπατιού βιοσύνθεσης της αίμης και η καταλυτική της ενεργότητα εξαρτάται από την 5- φωσφορική πυριδοξάλη, η οποία δρα ως συμπαράγοντας του ενζύμου. Μέχρι σήμερα έχουν ταυτοποιηθεί περίπου 90 τέτοιες γενωμικές παραλλαγές, οι περισσότερες από τις οποίες είναι παρερμηνεύσιμες.
Οι εν λόγω παραλλαγές εντοπίζονται σε εξώνια τα οποία κωδικοποιούν την καταλυτική επικράτεια της συνθετάσης του δ- αμινολεβουλινικού οξέος, γεγονός που διαταράσσει την εύρυθμη λειτουργία του μονοπατιού βιοσύνθεσης της αίμης, δυσχεραίνοντας τον ομαλό σχηματισμό της και μειώνοντας την παραγωγή της. Το γεγονός αυτό οδηγεί σε μειωμένη παραγωγή αιμοσφαιρίνης. Οι παραλλαγές επιδρούν στη δευτεροταγή δομή του ενζύμου, με αποτέλεσμα τη μη σωστή αναδίπλωσή του και τη μειωμένη συγγένειά του ως προς τον συμπαράγοντα 5- φωσφορική πυριδοξάλη.
Η χορήγηση πυριδοξίνης, η οποία μεταβολίζεται σε 5- φωσφορική πυριδοξάλη, μπορεί να αντισταθμίσει τη μειωμένη συγγένεια του ενζύμου συμβάλλοντας στην αύξηση των επιπέδων της αίμης και κατ’ επέκταση της αιμοσφαιρίνης. Ωστόσο, στις περισσότερες περιπτώσεις ασθενών, τα επίπεδα αιμοσφαιρίνης αν και αυξάνονται, δεν επιστρέφουν στις φυσιολογικές τιμές, ενώ παρατηρείται ότι τα μη φυσιολογικά ευθροκύτταρα, όπως και οι δακτυλιοειδείς σιδηροβλάστες, δεν εξαλείφονται πλήρως.
Οι ασθενείς με Χ- συνδεδεμένη σιδηροβλαστική αναιμία παρουσιάζουν ανομοιομορφία ως προς τον τρόπο με τον οποίο ανταποκρίνονται στη θεραπεία με πυριδοξίνη. Πλήθος δεδομένων υποδεικνύει τον σχετικό ρόλο των γενωμικών παραλλαγών στο γονίδιο ALAS2. Επιπρόσθετα στο γεγονός αυτό, εκτός από τις γενωμικές παραλλαγές στο γονίδιο ALAS2, επιδρούν και άλλοι γενετικοί και περιβαλλοντικοί παράγοντες, όπως είναι η ηλικία και το φύλο.
Η Χ-συνδεδεμένη σιδηροβλαστική αναιμία συνήθως εκδηλώνεται μέχρι την ηλικία των 30 ετών, ωστόσο έχουν περιγραφεί αρκετές περιπτώσεις εκδήλωσης της νόσου σε ηλικίες πάνω από 60 ετών. Οι κλινικά σιωπηλές γενωμικές παραλλαγές στο γονίδιο ALAS2 θα μπορούσαν να γίνουν εμφανείς αργότερα στη ζωή εάν αναπτυχθεί ανεπάρκεια πυριδοξίνης, λόγω διάφορων φαινομένων σχετιζόμενα με τη γήρανση όπως διαταραχές στη λειτουργία του μεταβολισμού ή απενεργοποίηση Χ χρωμοσωμάτων στις γυναίκες.
Στην παρούσα εργασία, ύστερα από βιβλιογραφική ανασκόπηση και εκτεταμένη χρήση βάσεων γενωμικών δεδομένων, επιλέχθηκαν να μελετηθούν 13 μονονουκλεοτιδικοί πολυμορφισμοί, ώστε να διερευνηθεί η συσχέτισή τους με την ανταπόκριση στην πυριδοξίνη Έλληνα ασθενούς με Χ- συνδεδεμένη σιδηροβλαστική αναιμία, προχωρημένης ηλικίας.
Στόχος αυτής της διερεύνησης είναι ο προσδιορισμός της ύπαρξης γενωμικών παραλλαγών στο υπό μελέτη δείγμα, γεγονός που επιβεβαιώνει τη συσχέτιση της γενετικής βάσης της νόσου με την ανταπόκριση στη συμπλήρωση με πυριδοξίνη. Για τον σκοπό αυτό, πραγματοποιήθηκε η μέθοδος της αλυσιδωτής αντίδρασης πολυμεράσης για την ενίσχυση του επιθυμητού τμήματος DNA που πιθανά φέρει την παραλλαγή και αλληλούχιση του τμήματος αυτού, ώστε να προσδιοριστεί ο γονότυπος του ασθενούς.
Τα ευρήματα αυτή της διερεύνησης συνηγορούν πως ο ανταποκρινόμενος στη θεραπεία με πυριδοξίνη ασθενής, δε φέρει στο γονιδίωμά του κάποιον από τους υπό μελέτη μονονουκλεοτιδικούς πολυμορφισμούς. Το γεγονός αυτό, οδηγεί στο συμπέρασμα ότι ο ασθενής πιθανά φέρει στο γονιδίωμά του κάποια de novo γενωμική παραλλαγή, η οποία δικαιολογεί τόσο την εμφάνιση της νόσου όσο και την ανταπόκριση που παρουσιάζει στη θεραπεία. Το σενάριο αυτό, είναι ιδιαίτερα πιθανό, καθώς περίπου οι μισές από το σύνολο προηγούμενων μελετών για περιπτώσεις ασθενών με X- συνδεδεμένη σιδηροβλαστική αναιμία ανταποκρινόμενοι στη θεραπεία με πυριδοξίνη, αφορούν de novo γενωμικές παραλλαγές.
|
|---|
